Im luxuriösen Hotel von Mr. Stringer (Stanley Tucci) versammelt sich eine Gruppe Hexen (angeführt von Anne Hathaway) und schmiedet einen teuflischen Plan: Alle Kinder sollen in Mäuse verwandelt werden, woraufhin das Hotel selbstverständlich das Nager-Problem beseitigen und alle Kinder vernichten
Während das viktorianische England bereits ihren genialen Bruder Sherlock (Henry Cavill) für seinen detektivischen Spürsinn feiert, wächst die junge Enola Holmes (Millie Bobby Brown) auf dem Land bei ihrer Mutter Eudoria (Helena Bonham Carter) auf. Die exzentrische Dame bringt ihrer Tochter neben