Der Vampirjäger Derek Bliss wird von einem anonymen Kunden beauftragt, in Mexiko eine Gruppe von Vampiren unter der Herrschaft der mächtigen Vampirkönigin Una auszulöschen, die es auf das legendäre Schwarze Kreuz von Berziers abgesehen hat, das den Untoten mit Hilfe eines Rituals dazu verhelfen

Als in den 90er Jahren zwei weltweit berühmte Rapper-Größen ermordet werden, nimmt der abgehalfterte LAPD-Polizist Russell Poole (Johnny Depp) die Ermittlungen in den Fällen von Tupac Shakur und Christopher „Notorious B.I.G.“ Wallace auf – und macht sich damit in seinem eigenen Department nicht nur