Mehr als zehn Jahre nach den Ereignissen des ersten Films haben Jake (Sam Worthington) und Neytiri (Zoe Saldana) eine Familie gegründet. Ihre Kinder sind Neteyam (Jamie Flatters), Lo'ak (Britain Dalton) und Tuktirey (Trinity Bliss), der adoptierte Menschenjunge Miles "Spider" Socorro

„Vendetta“ ist nach „Resident Evil 6“ angesiedelt und handelt von Chris Redfield, einem Agenten der Bio-Terrorism Security Assessment Alliance (BSAA), der sich mit dem US-Regierungsagenten Leon S. Kennedy und der Professorin Rebecca Chambers vom Alexander Institute Of Biotechnology