Vampir Louis (Brad Pitt) erzählt dem Reporter Daniel Malloy (Christian Slater) in einem Hotelzimmer seine sich über mehrere Jahrhunderte erstreckende Lebensgeschichte: 1791 lässt sich Louis vom Vampir Lestat (Tom Cruise) beißen, nachdem er wegen des Todes seiner Frau jeden Lebensmut verloren hat.

Als ein internationaler Terroristenkult die politische Stabilität der Welt bedroht und einen Kollegen entführt, müssen der Scharfschützen-Ass Brandon Beckett (Chad Michael Collins) und das neu gegründete Global Response & Intelligence Team - oder G.R.I.T. - unter der Leitung von Colonel Stone