Nach außen sind John und Jane Smith (Brad Pitt und Angelina Jolie) ein normales Vorstadtehepaar mit einem gewöhnlichen und langweiligen Leben. Doch jeder von beiden hat ein Geheimnis: John und Jane zählen zu den gefährlichsten Auftragskiller der Welt und arbeiten für konkurrierende Organisationen.

Chamäleon Rango (Stimme: Johnny Depp) hat sein winziges Terrarium satt, lieber möchte er Abenteuer erleben und schicke Frauen verführen. Dann plötzlich findet er sich in der endlosen Prärie wieder, von seinem Besitzer achtlos zurückgelassen – und muss gleich ums nackte Überleben kämpfen. Mit Mühe

Annie hat sich von Jack getrennt, weil sie es nicht mehr ertragen hat, ihn ständig in Gefahr zu wissen. Mit ihrem neuen Freund Alex hofft sie, endlich ein ruhigeres Leben führen zu können. Dann aber findet sie heraus, dass er einer Spezialeinheit der Polizei angehört und dort sogar als Draufgänger