Vampir Louis (Brad Pitt) erzählt dem Reporter Daniel Malloy (Christian Slater) in einem Hotelzimmer seine sich über mehrere Jahrhunderte erstreckende Lebensgeschichte: 1791 lässt sich Louis vom Vampir Lestat (Tom Cruise) beißen, nachdem er wegen des Todes seiner Frau jeden Lebensmut verloren hat.

Die Geschwister Oscar (Nathaniel Brown) und Linda (Paz de la Huerta) haben sich geschworen, auf ewig zusammenzubleiben, nachdem ihre Eltern bei einem Unfall ums Leben kamen. Jahre später: Oscar lebt in Tokio und arbeitet als Drogendealer. Er spart, damit seine Schwester auch nach Japan reisen kann.