Peter Parker (Andrew Garfield) wurde noch während seiner Kindheit von seinen Eltern verlassen. Sein Onkel Ben (Martin Sheen) und seine Tante May (Sally Field) nahmen ihn daraufhin bei sich auf. Heute führt er ein Leben als High-School-Außenseiter, versteht sich jedoch gut mit seiner Jugendliebe
Kurz vor der Hochzeit von Reed "Mr. Fantastic" Richards (Ioan Gruffudd) und Sue "Invisible Girl" Storm (Jessica Alba) tauchen unerklärliche, mysteriöse Naturphänomene auf. Die Wissenschaft ist ratlos. Doch als General Hager (Andre Braugher) Reed Richards aufsucht und ihn um
Der Forscher Dr. Bruce Banner mutiert als Folge eines fehlgeschlagenen Experiments zum zerstörerischen grünen Muskelberg, sobald er wütend wird. Während Kollegin Betty, mit der ihn mehr als nur die Arbeit verbindet, zu dem vermeintlichen Monster hält, hat der Hulk auch viele Feinde. Beispielsweise